Resultados animadores em teste clínico para a distrofia muscular do tipo cinturas (DMC)
Cinco dos seis portadores de distrofia muscular de cinturas tipo 2D produziram proteínas a partir dos novos genes.
Resultados de um teste clínico fase 1 financiado pela Associação Americana de Distrofia Muscular (MDA) para encontrar um tratamento para a DMC tipo 2D (LGMD2D), resultou na produção prolongada de proteínas em dois dos três participantes do teste, seis meses após a transferência dos genes injetados em um músculo do pé.
Os novos resultados confirmam a informação divulgada ano passado de que os genes transferidos produziram proteínas nos primeiros três participantes do teste, três semanas e três meses após a transferência dos genes.
Neste teste, os genes transferidos são responsáveis pela produção de uma proteína muscular chamada alfa sarcoglican, cuja expressão é deficiente em pessoas com distrofia muscular de cinturas do tipo 2D (LGMD2D).
Uma nota de cautela: uma biopsia muscular efetuada em um dos três participantes do estudo seis meses após receber a injeção dos genes em um músculo do pé, exibiu sinais de resposta imunológica contra o veículo viral usado para transferir o gene. Este veículo é derivado de um vírus adeno-associado tipo 1 (AAV1).
Já estão sendo planejados testes clínicos utilizando a transferência de genes para a alfa-sarcoglican visando membros inteiros de pacientes com LGMD2D
Sobre as novas descobertas
O coordenador do estudo foi o neurologista Dr. Jerry Mendell, do Hospital Nacional Infantil de Columbus, Ohio, cuja equipe havia publicado suas descobertas na edição online de 28 de outubro de 2010 do jornal “Annals of Neurology”.
O Dr. Mendell é diretor da clínica da MDA, e do Centro Nacional de Terapia Gênica dos Estados Unidos, e seu estudo foi financiado pela MDA.
Fazem parte das descobertas resultados de biópsias musculares efetuadas em três pacientes com DMC tipo 2D que receberam injeções de genes para a alfa sarcoglican. Os genes foram encapsulados no interior de veículos virais tipo AAV, injetados em um músculo do pé, enquanto o músculo correspondente do outro pé recebeu uma injeção salina.
Seis meses após as injeções, dois dos três participantes exibiram uma produção prolongada de alfa sarcoglican no músculo do pé que recebeu a injeção. Todavia o mesmo não ocorreu em um dos participantes.
Um artigo científico publicado online no jornal “Annals of Neurology”, em abril de 2009, relatou uma boa produção da proteína alfa sarcoglican nos músculos dos pés dos três primeiros participantes que receberam a injeção, e cujas biópsias foram efetuadas na sexta semana (duas pessoas), ou no terceiro mês (uma pessoa) após receberem os genes. (Leia o artigo "LGMD gene therapy trial first to show promise beyond safety alone”).
No relatório de 2009 não foram identificados efeitos adversos, e o músculo do pé que recebeu a injeção de genes apresentou uma produção da alfa sarcoglican quatro a cinco vezes maior do que a do músculo do pé que recebeu a injeção salina.
À época foi observado que a proteína alfa sarcoglican havia aparentemente se inserido no local apropriado dentro da membrana da fibra muscular, e as proteínas associadas haviam se conectado adequadamente a ela. Além disso, as fibras musculares haviam crescido nas pessoas cujas biópsias musculares foram obtidas três meses após o tratamento.
Nos primeiros três participantes, os pesquisadores notaram evidências de resposta imunológica contra o veículo viral utilizado para introduzir os genes, fato que foi considerado de pouca importância.
No novo trabalho científico os investigadores comentaram a respeito de três participantes adicionais, cujas biópsias dos músculos dos pés foram efetuadas seis meses após a injeção, permitindo avaliar se a produção da alfa sarcoglican iria se prolongar além daquele período de tempo. Todos sofreram apenas uma biópsia muscular, na qual o pequeno músculo do pé foi completamente removido. Por esse motivo não foi possível comparar o mesmo músculo em diferentes momentos ao longo do tempo.
Nos dois participantes que sofreram biópsias aos seis meses, a equipe de pesquisadores observou uma produção prolongada de alfa sarcoglican com a produção da proteína alcançando níveis normais no músculo tratado; a restauração das proteínas que normalmente ligam-se à alfa sarcoglican na membrana da fibra muscular; e um incremento no tamanho da fibra muscular.
Na terceira pessoa cujo músculo do pé foi examinado aos seis meses não foram observadas diferenças entre o músculo do pé tratado e aquele que recebeu a injeção salina (placebo). Essa pessoa - mas não as outras duas - apresentou evidências de dois tipos de respostas imunológicas ao veículo AAV usado na transferência de genes: celular e relacionada a anticorpos. Testes de sangue mostraram que esse indivíduo apresentava imunidade pré-existente ao AAV, talvez de uma infecção viral anterior.
Os pesquisadores dizem que futuramente este tipo de teste poderia ser utilizado para selecionar participantes a estudos clínicos, escolhendo aqueles que mais se beneficiariam.
Não foram observados efeitos adversos em nenhum dos três participantes da segunda parte desse teste fase 1, embora dois deles tenham desenvolvido dor de garganta na terceira semana, e no nono mês após a transferência de genes. Todavia n ão há evidência de relação entre a dor de garganta e o tratamento.
Diferenças nos resultados da terapia gênica para a distrofia muscular de Duchenne
Em forte contraste ao recente relato de uma resposta imunológica à distrofina recém sintetizada em um teste clínico para a distrofia muscular de Duchenne (DMD) (leia: Immune Response Must Be Considered in DMD Gene Therapy), os pesquisadores não encontraram evidências de que participantes do teste clínico para a distrofia muscular de cinturas tipo 2D (LGMD2D) tenham desenvolvido resposta imunológica contra a recém sintetizada proteína alfa sarcogloican.
No estudo clínico da DMD, foi identificada uma resposta imune contra a distrofina sendo produzida como resultado da transferência dos genes para esta proteína, mas não contra o vetor viral AAV, veículo de transferência utilizado.
O passo seguinte para a terapia gênica da LGMD2D é transferir o gene da alfa sarcoglican via corrente sanguínea a um membro inteiro. O Dr. Mendell já recebeu um financiamento da MDA para prosseguir com esta terapia para a distrofia muscular de cinturas tipo 2D.
Significado para as pessoas com LGMD2D
Os pesquisadores não acreditam que a resposta imunológica ao vetor viral AAV1, vista em um dos pacientes, seja fator suficientemente preocupante para interromper o progresso rumo à transferência dos genes da alfa sarcoglican a um membro inteiro, embora esse fato provavelmente modificará o critério a ser utilizado na seleção de participantes para um teste clínico em doses mais elevadas.
“As descobertas deste teste, em termos gerais favoráveis, estabelecem as bases para os passos seguintes dessa terapia gênica para portadores da distrofia muscular de cinturas tipo 2D", escrevem o pesquisadores no trabalho, publicado em outubro de 2010. Eles dizem que o estudo “potencialmente abre as portas para a transferência segura e efetiva do gene sarcoglican via circulação sanguínea”
Tradução : Marcelo D. P. de Oliveira. contato: trad.mdpo"arroba"gmail.com
Fonte: http://quest.mda.org/news/encouraging-results-lgmd-gene-therapy-trial |
