Distrofia muscular de Duchenne: em última análise, uma doença das células-tronco

Informação provida pela Cell Pres, Publicado em 09.12.2010

Há muito que os pesquisadores sabem que a devastadora distrofia muscular de Duchenne (DMD) é causada por uma mutação única em um gene, chamado de distrofina. A proteína codificada por ele tem papel essencial para a integridade do músculo, e sem ela, eles são facilmente lesionados.

Entretanto, novas descobertas feitas com camundongos, e relatadas pelos pesquisadores de Stanford na edição online de 9 de dezembro do jornal Cell, sugerem que sintomas da doença, que incluem o enfraquecimento muscular progressivo que resulta em insuficiência respiratória, só surgem quando as células-tronco de músculos esqueléticos não conseguem mais acompanhar as necessidades de reparação dos músculos.

“Esta não é uma doença relacionada somente com a deficiência de distrofina” disse Helen Blau, da Escola de Medicina da Universidade de Stanford, e orientadora do estudo. “Ela também está ligada às células-tronco”.

Isto significa que tratamentos bem sucedidos precisariam tratar não só as fibras musculares, mas provavelmente as células-tronco musculares também, afirma ela.

“Essas descobertas são essenciais para se pensar em quando, e em como tratar a doença,” acrescenta Jason Pomerantz, coautor correspondente do estudo, agora na Universidade da Califórnia, em São Francisco. “Elas antecipam que qualquer tratamento elaborado apenas para desenvolver ou melhorar a função dos músculos, sem que haja o reabastecimento das células-tronco, provavelmente falhará, ou poderá até acelerar o processo de degeneração muscular”.

O novo estudo também solucionou um antigo mistério que tem impedido os estudos básicos na busca por potenciais tratamentos ou estratégias de tratamento: camundongos que possuem a mesma mutação encontrada em pacientes humanos, só apresentam sintomas leves da doença.

“Isso tem sido um mistério nos últimos 25 anos. Camundongos com o mesmo defeito genético existente nos humanos apresentam sintomas mínimos, ou mesmo inexistentes,” disse Blau, “e por isso nunca houve um camundongo modelo animal da DMD para estudar a fisiopatologia da doença ou potenciais tratamentos”.

As pessoas pensavam que o motivo para isso fosse o fato de os camundongos serem menores, ou não viverem muito tempo, mas não havia uma explicação definitiva. Não até agora.

As novas descobertas atribuem a discrepância entre os sintomas dos camundongos, e os dos humanos, a uma característica dos cromossomos: regiões localizadas nas pontas dos cromossomos, conhecidas por telômeros, que exibem um padrão repetitivo de DNA, são mais longas em camundongos do que o são nos seres humanos.

Blau e sua equipe descobriram que camundongos que têm a mutação no gene da distrofina, e uma outra mutação que faz com que seus telômeros sejam mais curtos, apresentam sintomas mais severos da doença e pioram com a idade, exatamente como ocorre nos pacientes humanos.

Os telômeros protegem os cromossomos da deterioração, e tendem a encurtar cada vez que a célula se divide. E quando ficam criticamente curtos disparam eventos que levam as células à morte. Os telômeros mais longos, normalmente encontrados em camundongos, aparentemente conferem a suas células-tronco musculares maior capacidade de permanência e maior capacidade para reparar os danos causados pela deficiência de distrofina.

“Camundongos com telômeros mais curtos apresentam todas as características da doença,” disse Blau. "Os animais não conseguirão correr na roda para exercícios, a força é realmente menor, e seus diafragmas (músculo necessário à respiração) reduzem-se a ponto de tornarem-se finos remanescentes, ou tiras de tecido”.

Este enfraquecimento muscular acompanha o declínio da capacidade de regeneração de suas células-tronco musculares.

“Devido à falta de distrofina os danos musculares ocorrem continuamente. E quando a reserva de células-tronco se esgota os sintomas emergem. Os camundongos correm nas rodas em um ciclo de dano muscular, reparação, dano, reparação, até a capacidade de reparação se esgotar” explicou Pomerantz. “ Nos camundongos com telômeros encurtados, isso acontece mais cedo”.

Quando os pesquisadores isolaram células-tronco musculares saudáveis e as transplantaram para camundongos doentes, os sintomas da doença foram aliviados.

Hoje os camundongos representam o primeiro sistema de modelo animal tratável para o estudo da doença, e devem representar uma boa notícia para as famílias atingidas por essa forma de distrofia muscular, dizem os pesquisadores.

“Nosso novo modelo animal mudou a forma de pensar sobre a patofisiologia da doença,” disse Foteini Mourkioti, da Universidade de Stanford, primeiro coautor do trabalho. “Agora sabemos que as células-tronco musculares são componentes essenciais desta doença de deficiência de distrofina, e agora podemos começar a pensar em formas mais precisas de tratar a DMD”.

Os tratamentos que visam simplesmente restaurar os músculos provavelmente funcionarão temporariamente, ou até não funcionarão. Na verdade, eles talvez exacerbem o problema por causar a exaustão mais rápida das reservas de células-tronco musculares.

O momento certo será também fundamental. “Estratégias de tratamento que visam uma intervenção precoce em pacientes com DMD, nos seus primeiros anos de vida, provavelmente seriam mais bem-sucedidas porque agiriam antes que o estágio final de falência tecidual fosse atingido ”, disse Alessandra Sacco, autora principal do estudo, agora no Instituto de Pesquisas Médicas Sanford-Burnham, EUA.

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Comentários do Dr. H. Lee Sweeney, diretor científico do Parent Project Muscular Dystrophy, a respeito do texto publicado recentemente pela Cell:

Camundongo modelo da distrofia muscular culpa as células-tronco

Dr. H. Lee Sweeney, diretor científico do Parent Project Muscular Dystrophy, responde a um recente artigo da Cell.

Já se compreende há bastante tempo que uma vez que as células satélite do camundongo mdx não se exaurem - por conta da incessante atividade da telomerase - o animal apresenta limitações para servir de modelo animal para a distrofia muscular de Duchenne humana.

Tal característica resulta no fato de o camundongo conseguir beneficiar-se mais de algumas estratégias terapêuticas, tais como a inibição da miostatina - na qual os músculos se regeneram com maior facilidade e são mais fortes - do que é provável de se ver ocorrer em seres humanos.

Isso não significa que pacientes com Duchenne não se beneficiariam de drogas como o receptor “isca" de ativina IIb, desenvolvido pela Acceleron. Tal droga provavelmente estimulará uma melhor regeneração muscular e a produção de músculos mais fortes.

Todavia, e diferentemente do camundongo mdx, pacientes com Duchenne eventualmente apresentarão um esgotamento das células satélite, e o benefício será perdido. Não se sabe quanto tempo isto demoraria para ocorrer, e os pacientes provavelmente terão uma melhor função muscular por um tempo maior do que teriam caso não fossem tratados.

Entretanto é importante perceber que a Duchenne não é uma doença das células-tronco, e portanto a terapia com células-tronco não é a única forma possível de deter a doença.

A Duchenne provoca danos acelerados ao músculo, fazendo com que as reservas de células-tronco musculares (as células satélite) sejam totalmente utilizadas. Apenas tratamentos que estabilizem os músculos, devolvendo-lhes a distrofina, ou possivelmente a utrofina, de modo que não seja necessária uma reparação contínua das células satélite, impedirão a total utilização dessas células satélite.

De fato, frente ao contínuo processo de inflamação e fibrose, as células satélite não têm capacidade para reparar o músculo e podem eventualmente piorar a doença. Em última análise, será preciso uma combinação de abordagens terapêuticas para não só melhorar a função muscular mas também reduzir danos aos músculos, a inflamação e a fibrose.

Somente atacando a doença por todos os lados é que poderemos reduzir a taxa de utilização de células satélite e garantir que elas, ou outras células-tronco, possam reparar os músculos de forma bem-sucedida.

H. Lee Sweeney, Ph. D. Scientific Director, PPMD

Tradução : Marcelo D. P. de Oliveira. contato: trad.mdpo"arroba"gmail.com

Fonte: http://www.disabled-world.com/disability/types/mobility/md/duchenne-stemcells.php